Nació Thomas Hart Benton. en la ciudad de Neosho, Missouri, en 1889. Era el mayor de cuatro hermanos y su padre, coronel y cuatro veces congresista estadounidense, hizo todo lo posible para orientarlo hacia una carrera similar en el ejército y la política.
Benton se rebeló y optó por estudiar arte. Su madre apoyó sus actividades artísticas y, con su apoyo, se matriculó en la escuela del Instituto de Arte de Chicago. Dos años más tarde, Benton se mudó a París para estudiar en la Académie Julian. Allí, fue influenciado por Stanton Macdonald-Wright, cuyo estilo sincromista fue un componente básico de la amalgama única que caracteriza la visión artística de Benton.
Benton se mudó a Nueva York y continuó pintando allí hasta que se alistó en la Marina durante la Primera Guerra Mundial y estuvo destinado en Norfolk, Virginia. Entre sus funciones se encontraban camuflar los barcos que entraban al puerto de Norfolk e ilustrar el trabajo y la vida en los astilleros. Esta última tarea impregnó sus obras de un aura de realismo.
Después de la guerra, regresó a Nueva York y descubrió otro inconveniente en su enfoque. Comenzó a viajar por el país y a hacer bocetos de cosas que veía en la vida cotidiana. Mientras seguía sintiéndose atraído por interpretaciones representativas realistas de la vida en el Medio Oeste y el Sur, emergió como una figura destacada del estilo conocido como Regionalismo.
En 1932, Benton recibió el encargo de pintar murales de la vida de Indiana para la exposición Century of Progress de 1933 en Chicago. Su trabajo generó una gran controversia ya que un panel de los murales mostraba a miembros del Ku Klux Klan con todos sus galas. Esta no era una parte de la historia que muchos en Indiana quisieran reconocer, pero Benton, un feroz opositor del racismo, sintió que era un tema que debía sacarse a la luz y que blanquear esa parte ignominiosa de la historia del estado era perjudicial para hacer progreso como sociedad. Noventa años después, todavía se debate sobre las pinturas, que actualmente se exhiben fuera de la vista del público en un aula de conferencias en Woodburn Hall de la Universidad de Indiana en Bloomington.
En 1935, Benton abandonó Nueva York y regresó a su Missouri natal, donde creó una de sus obras más importantes, el enorme mural Una historia social de Missouri, que nuevamente enardeció a los críticos con sus representaciones de la esclavitud, el proscrito de Missouri Jesse James y el jefe político de Missouri deshonrado TJ Pendergast. Benton consideró este mural como su mejor trabajo.
Benton también fue profesor. Su alumno más famoso fue nada menos que Jackson Pollock, el fundador del expresionismo abstracto. También enseñó brevemente a Dennis Hopper, quien se convirtió en un famoso actor de cine, mientras estudiaba en el Kansas City Art Institute.
Benton continuó pintando hasta sus últimos años, contribuyendo con varios murales públicos y al mismo tiempo pintando en el estudio de su casa. Se mudó con su familia a la casa en 1939. Mientras trabajaba en su último mural, Las fuentes de la música country Para el Salón de la Fama de la Música Country en Nashville, Tennessee, Benton murió en su estudio a la edad de 85 años.
El sitio se estableció como museo en 1977, y tanto la casa como el estudio quedaron intactos, ofreciendo a los visitantes la oportunidad de experimentar la intimidad de ver el lugar donde el Sr. Benton vivió y murió, mientras hacía lo que amaba.